Neuromodulatorer utsöndras från vissa nervcellers boutonger och axonala ansvällningar (s.k. varicositeter) rakt ut till det extracellulära rummet (volymtransmission till skillnad från synaptisk transmission) där modulatorsubstansen sprider ut sig och kvarstår med bibehållna egenskaper under relativt lång tid.
En neuromodulator kan därför påverka större eller mindre nervcellsgrupper, ha en "global effekt", under flera minuter (till skillnad från den synaptiska transmissionens ytterst kortvariga "lokala" effekt på endast någon millisekund [1/1000 sek.]).
Under inflytande av neuromodulatorn förändras "moduleras" nervcellernas sätt att reagera på synaptiska retningar.
Som ett exempel kan man tänka sig en grupp nervceller som när de blir aktiva utlöser en känsla av ledsnad och retlighet.
Under "normala" förhållanden är cellgruppen "tyst" beroende på att hämmande signalinflöden "slår ut" inflödet av retande signaler. Neurongruppen är inaktiv.
Men så frisätts, från ett axon som slingrar sig runt bland medlemmarna i cellgruppen, en neuromodulatorsubstans som åstadkommer en minskad känslighet för det hämmande signalinflödet. Inom loppet av några sekunder har de retande signalerna tagit över neurongruppens beteende och aktiverat den. Plötsligt växer det upp en känsla av "dåligt humör" hos vederbörande.
Såväl små-molekylära transmittorsubstanser som neuropeptider kan ha neuromodulatorisk effekt (allt beroende på de anatomiska-fysiologiska omständigheterna).